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MIT團隊在微芯片上模擬神經元和肌肉 替“漸凍人”試新藥

美国中文网 2018年10月11日 10:52:00    

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場風靡全球的“冰桶挑戰”曾將“漸凍癥”(肌萎縮側索硬化,als)帶入眾人的視線。當神經細胞逐漸失去對肌肉的控制,患者全身肌肉會逐漸萎縮,吞咽困難,最後呼吸衰竭。

“漸凍人”發病後平均壽命僅有2到4年,像霍金那樣長期與病魔搏斗的患者可謂奇跡。不幸的是,人類迄今未找到als的病因,遑論給出對癥之藥。

美國麻省理工學院(mit)的一個團隊10月11日在《科學進展》上報告了一種在微流控芯片上制作神經和肌肉組織的3d模型的方法。借助這種“芯片器官”,他們觀察到健康神經元與“漸凍”神經元的驚人差異,並試驗了兩款仍在臨床測試階段的新藥。

僅有少部分“漸凍癥”與遺傳缺陷相關,而90%的散發性案例發病原因仍是未解之謎。正因如此,極少數獲美國食品藥品監督管理局(fda)批準上市的“抗凍”藥品都並非完全對癥。科學家們繼續突破動物模型的限制,找到分析病理和臨床試驗的更優方法。

冰桶挑戰。 視覺中國 資料圖

其中,運動神經元和肌肉細胞之間的連接處,即肌肉神經接頭,是模擬“漸凍癥”的關鍵。數十年來,科學家們受限于2d模型結構。

2016年,mit機械和生物工程教授羅杰‧卡姆(roger kamm)團隊用微流控芯片技術首次做出了鼠類肌肉神經接頭的3d模型。這是一種在微米尺度的芯片中模擬人體環境,集成基本操作單元,自動完成分析全過程的技術。

他們將神經元和肌肉縴維分置于芯片上相鄰的兩個隔室內。神經元會逐漸延展出常常的神經突,最終與繞在兩個柔性柱子上的肌肉縴維連接。

這些神經元用光遺傳技術編輯過,能在光照控制下刺激肌肉收縮。通過觀察兩個柔性柱子的位移情況,研究人員就能測量肌肉收縮的力度。

在此次發表的成果中,卡姆團隊用人類神經元與肌肉細胞進行代替。這些神經元一部分由健康人群的誘導性多能干細胞(ipscs)分化而來,一部分由散發性als患者的誘導性多能干細胞分化而來。

實驗結果顯示,“漸凍癥”組的神經元生長神經突的速度更慢,也無法與肌肉縴維建立強有力的連接。此外,神經元退化和肌肉細胞死亡的數量也更多。
“我們可以看到,健康的神經元直撲肌小管而去,並激活了它們。然而,als神經元似乎無法很好地建立連接。”卡姆說道。


“芯片器官”︰綠色部分為漸凍癥患者誘導性多能干細胞分化而成的運動神經元,紫色部分為肌肉組織。

兩周之後,als運動神經元對肌肉建立起的控制力,僅有健康神經元的四分之一。

展示“芯片器官”能有效模擬“漸凍癥”之後,卡姆團隊開始探索這個模型的試藥能力。

他們選擇了兩款仍處于臨床測試階段的新藥雷帕霉素(rapaycin)和伯舒替尼(bosutinib)。在“芯片器官”上模擬的結果顯示,兩款藥物都能幫助肌肉在運動神經元的刺激下收縮,並提高神經元的存活率。更重要的是,兩款藥物各自穿透血-腦屏障(毛細血管壁與神經膠質細胞形成的血漿與腦細胞之間的屏障)的能力有限,但同時施用時均能有效地穿透屏障。

目前,卡姆團隊正在與當地的生物技術企業合作,計劃收集1000名“漸凍人”的誘導性多能干細胞,在“芯片器官”上進行大規模藥物試驗。
他們也打算對模型本身進行升級,使其一方面能同時容納更多的測樣,另一方面能支持在神經系統中的其他細胞類型,比如雪旺細胞和小膠質細胞。

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